ХДХВирусын халдвар тархалт, эд эс эмгэгшүүлэлт ба Ретровирусын эсрэг эмчилгээ 3 хэсэг.

ХДХВирусын халдвар тархалт

            1981 онд Санфранциско, Лос-Анжелос хотын эмнэлэгт уушгины хатгалгаа гэсэн оноштой таван залуучуудад шижилгээ хийхэд “Pnemocystis-carinii” тодорхойлогдсон байна. Гэвч өвчний бусад шинж тэмдэг өвөрмөц байдалтай эмчилгээ үр дүн муутай байжээ. Түүнээс гадна хижээл насны хүмүүст илэрдэг “Kaposi-Sarkom” өвчин Нью-Йоркийн эмнэлэгт эмчлүүлж байсан дөрвөн залууд илэрч байсан нь тухайн үедээ эмч нарын анхаарлыг ихэд татсан түүхтэй. Гомосекс зан үйлтэй залууст илэрдэг шулуун гэдэсний үрэвсэлт хамшинж (Gay bowel syndrome) хэмээх нэгэн өвчнийг эмч, судлаачид тухайн үед мэддэг байсан бөгөөд энэ өвчин нь бэлгийн халдварт өвчин гэдэг нь тодорхой болоод байсан цаг үе юм. 

            HIV-1: 1983 онд  францын эрдэмтэн Л.Монтанье хэсэг судлаачдын хамт Париж хотноо Пастерийн институтэд гомосекс зан үйлтэй залуугийн Лимфоцитээс Ретровирус ялган авч, Лимфаденопатийн хамшинжийн вирус байж болох юм гэж таамаглаж байв. (сүүлд нь хийсэн давтан судалгаагаар тухайн өвчтөн ДОХ-ын III үедээ ирж үзүүлсэн байсан нь тогтоогдсон байна.) 1984 онд Р. Галлогийн судалгааны бүлгийнхэн Америк улсад өвчитнөөс Ретровирус ялган авснаар дээрх хоёр эрдэмтдийн илрүүлсэн вирусыг хүний дархлаа хомсдлын вирус - ХДХВ1 (Human Immunodeficiency virus - HIV1) гэж нэрлэх болсон түүхтэй.

            HIV-2: Францын болон Америкийн эрдэмтэд анх илрүүлж тогтоосон HIV вирустэй төстэй боловч, вирусын гадна бүрхүүлд агуулагдах гликопротейний зарим домен нь эрс өөр тогтоцтой вирусыг 1986 онд Африкийн баруун бүсэд хэсэг өвчтний дунд хийсэн судалгаагаар тогтоожээ. Харьцуулсан судалгаагаар Франц, Америкт илрүүлсэн вирус өөр хоорондоо төстэй, харин Африкийн баруун бүсэд илрүүлсэн вирус HIV-1 вирустэй төстэй боловч капсидийн эсрэгтөрөгч, полимеразын зарим нуклеотид нь  ялгаатай байсан учраас баруун Африкт илэрч байгаа вирусыг HIV-2, Франц, Америкт илэрсэн вирусыг HIV-1 гэж нэрлэх болоод байна.

            1960-аад оноос эхлэн Африк оронд хийсэн судалгааны явцад цуглуулан ийлдсийн санд хадгалагдаж байсан хүмүүсийн материалд ХДХВирус тодорхойлох шинжилгээ хийж үзэхэд вирусын эсрэгтөрөгч эерэг үзүүлэлттэй байгаа нь тогтоогдсон бөгөөд 1979 он хүртэлх хугацаанд HIV вирусын эерэг тохиолдол эрс өсч байгааг судлаачид мэдээлжээ.

HIV-1 вирус нь Шимпанзед илэрсэн вирустэй төстэй байгаа нь HIV1 вирус бичнээс хүнд халдварлагдсан байж болзошгүй гэсэн таамаглал гаргах үндэс болсон байна. HIV2 вирусыг мөн баруун Африкт нутагшлан амьдардаг (Cercocebus atys) сармагчинд тодорхойлж илрүүлжээ.

            Сармагчины төрөлд (Schimpanse, Cercocebus atys, Cercopithecus aethipos) тодорхойлогдож буй эдгээр ретровирусыг сармагчины дархлаа хомсдлын вирус (SIV-Simian immunodeficiency virus) гэж нэрлэх болов.

            Сармагчинд хийсэн судалгаагаар сармагчны төрөлд илэрч буй ретровирус генетикийн хувьд HIV-1, HIV-2 вирустэй тун төстэй боловч, сармагчин эдгээр вирусыг биедээ агуулж хүний биед дамжуулахад хүн өвчлөхийн зэрэгцээ HIV-2 вирусын халдвар удаан, хөнгөн явцтай эд эс эмгэгшүүлэх төлөв харьцангуй сул байхад HIV-1 вирусын халдварын явц хүнд, халдвар илрэх хугацаа HIV-2-ыг бодвол харьцангуй богино байгааг судлаачид мэдээлсэн байна.

SIV вирус нь сармагчны биед (персистенц) оршмол байдлаар удаан хугацаанд агуулагдах онцлогтой. Хэрэв сармагчинг барьж тусгаарлах (тухайлвал Macaca mulatta сармагчинд хийсэн туршилтаар) удаан хугацаанд өлсгөх зэргээр стресс үүсгэн лабораторт өсгөвөрлөсөн вирусээр халдварлуулахад амархан өвчилөмтгий болж, ретровирусын гаралтай эмгэг бүртгэгдсэн байна. Илэрч байгаа эмгэг өөрчлөлтийг (Simian-AIDS-SAIDS) сармагчины дархлаа хомсдлын хамшинж гэж нэрлэдэг.

HIV вирусын эд эс эмгэгшүүлэх механизм

            HIV вирусын халдварын үед ихэнхи тохиолдолд Т-туслах эс гэмтэж тоо нь цөөрдөг (>100/мм3). Халдвар дамжсан хэлбэрээс хамаарч тухайлвал: гомосекс (reсto-urogenital) халдварын үед шулуун гэдэсний сэртэнт (dendritie) эс халдварт өртдөг. Сэртэнт эс, Лангергансын эсүүд CD8 рецептортой бөгөөд сэртэнт эсийн гэмтэл нь эхлээд лимфоцит эсэд, вирус халдварлаж, лимфоцит эсэд өсч үржсэн HIV вирус сэртэнт эсийг гэмтээдэг гэж үздэг. Учир нь сэртэнт эсэд HIV вирустэй холбогдох өвөрмөц CD8 рецептор хожуу илэрдэг байна. HIV вирустэй холбогдох өвөрмөц рецепторгүй эсийг HIV вирус гэмтээж, эмгэгшүүлж байгаагийн шалтгааныг молекул механизмыг нарийвчлан судлах нь анхаарал татсан асуудлын нэг юм.

            Сэртэнт эсэд халдварласан HIV вирус макрофаг, моноцит эсэд залгигдан цусанд орж бүх биеэр тархана. ХДХВирус хүний Т туслах эсэд халдварлах механизм сайтар судлагджээ. HIV вирусын gp120 болон gp41-ийн нуклеотид нь N, C гэсэн хоёр төгсгөлтэй. Түүнээс гадна Т туслах эсийн CD4 рецепторийн N төгсгөл хоёр тогтвортой домен агуулна. HIV вирус Т туслах эстэй gp120-ын C төгсгөлийн тогтвортой 3 доменээрээ CD4 рецепторт холбогдог байна. Лабораторын нөхцөлд хийсэн туршилтаар gp120 болон gp41-ийн С төгсгөлийн тогтвортой  3 домены завсарт орших нуклеотидын дараалал вирусын омог бүрт харилцан адилгүй байгаа нь HIV вирусын антиген, вирус өвөрмөц эсрэгтөрөгчтэй зэрэгцэн орших, түүнчлэн хүний дархлааны үйл ажиллагаанаас нуугдах боломж бүрдүүлдэг гэж үздэг. Т туслах эсийн CD4 рецепторт холбогдсон HIV вирус эндосом ферментийн үйлчлэлээр эсийн мембранд шигдэн, лизосом, лизоэндосом ферментийн үйлчлэлээр вирус болон эсийн мембраны холбоос задарч вирусын нуклеотид эсийн цитоплазмын дотор нэвтэрч орно. Энэ үеэс урвуу транскриптаза ферментийн үйлчлэлээр вирусын (+) РНХ-ийн нуклеотид нь эсийн ДНХ-ийн нуклеотидын хэвшинжид тохирсон мэдээллээр дамжихад вирусын нуклеотидын шинэ дараалал үүсдэг. Энэ үеэс вирусын LTR (давтагдах эрэмбэт урт төгсгөл) эсийн ДНХ-ийн хос нуклеотидийн аль нэг төгсгөлд экспресслэгдэн эс вирусын эрлийз нуклеотид үүснэ. Энэ мөчлөгийг провирус гэж нэрлэдэг. Провирус нь эсийн дотор удаан хугацаатай агуулагдах юмуу халдварын шинж тэмдэг илрэхгүй байх үндсэн нөхцөл нь үүнтэй холбоотой байдаг байна.

Сүүлийг үеийн судалгаагаар HIV вирус зөвхөн Т туслах CD4 рецепторт холбогдохоос гадна эсийн CCR-5 буюу CXC хемокин рецептортой холбогдож байгаа нь  тогтоогдсон байна. (CCR5 - Cyctein Cyctein Receptor 5) CXC хоёр цистейны хооронд өөр аминхүчил агуулагдах өөрөөр хэлбэл тритофан эсвэл серин илрэх )

            Провирусээс вирусын репликаци буюу вирус нөхөн үржих процесс үргэжлэн явагдана. HIV вирусээр халдварлагдсан CD4 болон CD8 молекул бүхий эсийн үйл ажиллагаа дарагуйлагдаж, эдгээр цитокин эсийн тоо хэмжээ өөрчлөгдөнө. Үүний зэрэгцээ ийлдсэн дэх HIV вирусын тоо хэмжээ нэмэгдэж (Serumviruslast) эхэлнэ. Хэрэв CD4 Т эсийн тоо 200/мл-ээс бага болж, вирусын РНХ молекулын агууламж 103 хүрхэд вирусын шалтгаант эмнэлзүйн шинж тэмдэг илэрдэг байна. Хэрэв 1 мл ийлдсэн дэх вирусын РНХ-ийн нуклеотидын хэмжээ 103 –аас доош байвал ДОХ-ын халдварын нууц хугацаа дунджаар 4-6 жил үргэлжилж байгааг практик ажиглалт хийгдэж буй шинжилгээний харьцуулсан үзүүлэлтээр тогтоожээ. Зарим тохиолдолд ДОХ-ын нууц хугацаа 1-2 жил байдаг. Энэ үед ийлдсэн дэх вирусын агууламж 105-аас дээш таньцтай байдаг. Вирус агуулсан CD4 Т эсийг, IL-2, Интерферон (IFNg) хайлуулан устгахын зэрэгцээ халдварлагдсан эсийн апоптозис (эсийн хөтөлбөрт үхэл) хурдасхад, HIV вирусын репликацийн мөчлөг тасарч вирусын бие гүйцсэн вирион бүрэлдэх процесс саатаж вирусын (абортив) зогсонги халдварын шинж илэрдэг. Энэ нь ДОХ-ын нууц үеийн хугацаа уртсах нөхцөлийг бүрдүүлдэг. Магрофаг эс CCR-5 рецептортэй. CCR-5 рецепторт холбогдон макрофаг эсд нэвтэрч орсон HIV вирусын репликаци асар удаан хугацаанд үргэлжилдэг. Энэ утгаар авч үзвэл макрофаг эс нь HIV вирусыг хүний биед хадгалагч (Virusreservior) үүрэг гүйцэтгэгч байж болох юм гэж үзэх болсон байна.

ХДХВирусын халвар дамжих зам:

ХДХВирус нь:

            -  Бэлгийн замаар

            -  Цус болон цусны бэлдмэлээр

            -  Эхээс урагт дамжих үндсэн гурван хэлбэрээр халдварладаг.

Бэлгийн замын халдвар нь нийт халдварын 80 орчим хувийг эзэлдэг. 

Бэлгийн замын халдварыг

            - Гомосекс

            - Гетеросекс гэж хоёр ангилдаг.

Гомосексийг үйлдлийн хэлбэрээр нь 

            - Orogenital (ам-бэлгийн харьцаа)

            - Rectogenital (шулуун гэдэс-бэлгийн харьцаа) гэж бас ангилдаг байна. 

            - Түүнээс гадна бисекс зан үйлдэл гэж байдаг.

            HIV вирус үрийн шингэн, үтрээний шүүрэл, цус, шүлс зэрэгт агуулагдана. Халдварлах индекс нь 1 мл үрийн болон үтрээний шүүрэлд РНХ-ийн 1500 орчим нуклеотид агуулагдаж байвал бэлгийн замаар дамжин халдварлах аюултай. Харьцуулсан судалгаагаар шулуун гэдсээр дамжин хадварлах нь үтрээгээр дамжин халдварлахаас хэд дахин их байхын зэрэгцээ шулуун гэдэсний салст урагдан хялгасан судас гэмтэж, гэдэсний хөндийд лимфоцит эсүүд их хэмжээтэй хуримтлагдан үрийн шингэнд агуулагдаж буй HIV вирус лимфоцит эсээр дамжин цусанд орох таатай нөхцөл бүрддэг байна. 

HIV вирусын халдвар авсан нь батлагдсан хүмүүс хорлон сүйтгэх санаа бодол өвөрлөж бусдыг хазах хэлбэрээр халдвар тараасан 600 орчим тохиолдол бүртгэгдсэн байна. HIV вирус шүлсэнд агуулагдах боловч үнсэлцэх үед дамжин халдварласан тухай мэдээлэл нийтлэгдээгүй байгаа юм. ДОХ-ын халдвар авсан нийт тохиолдлын 8%-ыг эхээс урагт дамжсан халдвар эзэлдэг. 

            - Хар тамхи өөртөө тарьж хэрэглэдэг хүмүүс өөр хоорондоо халдвар дамжуулах тохиолдол 15%-ыг эзэлдэг.

            - Халдварт өртөж болох эрсдэлт (риск) бүлэгт биеэ үнэлэгчидээс гадна шивээс (taetowier) хийлгэх, зүү төөнүүр тавиулах, арьсны экземтэй (дерматит) иргэд хамаарагдах болсон байна.

            Африк, Карибын тэнгис, Зүүн өмнөд Азийн бүсэд хийсэн ДЭМБ-ын судалгаагаар эдгээр бүс нутагт HIV вирусын халдвар тархалтын импортлогдох, хэлбэр буурч харин өөрсдийн иргэдийн дунд дамжин тархах хэлбэрт шилжсэн байна гэж үздэг. Төв Африкт хийгдсэн судалгаагаар оршин суугчидын 20 орчим хувь нь халдварт өртсөн мэдээлэл нийтлэгдсэн байна.

Ретровирусын эсрэг эмчилгээ Antiretroviral therapie

            HIV вирусын репликацийг саатуулах эсийн бэлдмэлийг вирусын өсөлт үржилд нөлөөлөх байдлаар нь 4 ангилдаг. 

            1. Урвуу транскриптазын нуклеотидын нийлэгжилтийг саатуулах эмийн (NRTI-nukleosidale Reverse transcriptase inhibitoren) бэлдмэл эдгээр эмийн бэлдмэлийг нукес (nukes) буюу нуклеосиданалог гэж бас нэрлэдэг. NRTI нь HIV вирусын урвуу транскриптаз ферментийн (reverse transcriptase RT) үйлчилгээг саатуулана. Урвуу транскриптаз ферментийн үйлчлэл өөрчлөгдөхөд вирусын РНХ-ийн аминхүчлийн дараалал эсийн ДНХ-ийн амин хүчлийн дараалалд хуулбарлагдах, азотлог суурь, рибозын молекулд холбогдох дэс дараа алдагдан, триплетийн тодорхой хэсэг өөрчлөгдөж, фосфатын хоёрчилсон холбоо задарч, ДНХ-ийн дараалалд нуклеотид буруу сэлгэн хуулбарлалт явагдана. Вирусын РНХ-ийн мэдээллийг алдаатай хуулбарласан ДНХ нь форфоржиж, трифосфат болон хувирдаг. NRTI бүлэгт багтах эмийн бэлдмэл нь митохондрыг хордуулах (mitochondrial toxizitaet) нөлөөтэй учраас өвчтөн хурдан турах (lipoatropie) гаж нөлөөлөлтэй. 

            2. Урвуу транскриптазын нуклеотид бус бүлгийг саатуулах эсийн (NNRTI non nukleosidale reverse transcriptase inhibitoren) бэлдмэл: эдгээр эмийн үйлчлэлээр вирусын нуклеотид нийлэгжилтэнд алдаатай хуулбарлагдсан дараалал үүсэхгүй, харин аминхүчилыг хуулбарлах ферментийн дэргэд эмийн бэлдмэлийн молекул нягт бэхлэгдэж, вирусын нуклеотидын дарааллыг зохицуулагч субстратын нийлэгжилт саатна. Эсийн бэлдмэл болон субстратын комплекс, урвуу транскриптаза фермент, эсийн ДНХ-ийн матрацид холбогдох процесс энэ үед саатна.

            3. Протеаза ферментийн саатуулах эмийн (PLs proteaseinhibitoren) бэлдмэл: HIV вирусын протеаза ферментийг саатуулагч эмийн бэлдмэл нь вирусын макромолекул буюу gag-pol гений полипротейны тодорхой хэсгийг задлана. Протеаза ферментийн үйлчлэлээр нийлэгжилт нь саатсан вирусын нуклеотид халдварлах идэвхигүй болно (non infect virus partikal).

            4. Вирус эсэд нэвтрэх, эсээс гадагшлах процессийг саатуулах эмийн (entry fusion inhibitoren-E1, F1) бэлдмэл: HIV вирус эсд нэвтэрч орох, эсээс гадагшлах процессийг саатуулагч эмийн бэлдмэлийг гурван болгон ангилдаг:

                        a. Вирусын бүрхүүлийн уургийн gp120 хүний эсийн CD4 рецепторт холбогдох процессийг саатуулах 

                        b. Корецепторын үйлчлэлийг саатуулаж бүтцийн өөрчлөлт гаргах (CXCR4-CCR5 рецепторыг саатуулах)

                        c. Халдвартай вирус эсээс гадагшлах процессийг саатуулах

           

            Вирусын өсөлт үржлийг саатуулах эмийн бэлдмэлийг хослуулан хэрэглэх шаардлагатай бөгөөд эмийн бодист дасал үүсэх тохиолдол их, мөн ретровирусын эсрэг сонгомол үйлчлэлтэй эмчилгээний (HAART highly active antiretroviral therapy) эд эсэд хордуулах нөлөөллийг бууруулах нь анагаах ухааны тулгамдсан асуудал болоод байна. HAART эмчилгээний үед вирусын (Viral Load) ачааллыг PCR-аар тодорхойлоход вирусын вирион 1 мл цусанд 50 орчим (50 viruskopie pro/ml) байвал эмчилгээ үр нөлөөтэй гэж тооцно. Гэхдээ эмчилгээг хэдийд эхлэх, эмийн бодисын вируст нөлөөлөх үйлчлэл, эмийн бодист вирус дасал болох, дархлаа дарангуйлагдах, эмийн бодисын хорт нөлөөлөл зэргийг шинжилгээний олон үзүүлэлтээр тогтоох бөгөөд түүнийг surrogatmarker гэж нэрлэдэг байна. HIV вирусын ачааллыг тодорхойлоход молекул биологийн хэд хэдэн аргуудыг хослуулах юмуу эсвэл ээлжлэн хэрэглэх нь тохиромжтой гэж зөвлөдөг.

Хэрэглэж буй шинжилгээний модификацийн хувилбар: 

            • Урвуу транскриптазыг тодорхойлох полимеразын урвал (RT-PCR reverse transcription polymerase chain reaction)

            • Провирусын ДНХ-д вирусын РНХ-ын фрагмент тодорхойлох Branched DNA, (bDNA)

            • Нуклеотид уртсах зарчимд суурилсан аминхүчлийн секвенци NASBA nucleic acid sequence based amplification

            • Вирусын вирионыг/мл эзэлхүүнд тодорхойлох real time detection (Tag Man PCR)