А витамин (транс-ретинол)

      

А витамин бол тосонд уусдаг витамины нэг. Анх 1937 онд Каррер А витаминыг нийлэгжүүлэн гаргаж авсан ба нүдний торлог бүрхэвчний будагч бодис родопсинд байдгийг илрүүлснээр А витаминыг нээжээ. А витамин нь транс-ретинол бөгөөд энэ нь хүний биед үл орлуулагдах микроэлемент юм. Транс-ретинол буюу А витамин нь мах, өндгөнд ретинолын нийлмэл эфир, харин ургамлын эд буюу хүнсний ногоонд β-каротин, каротиноид байдлаар агуулагддаг. Ургамалд 100 гаруй төрлийн каротиноид нийлэгждэгээс дөнгөж 10 гаруй хувь нь хүний биед орж транс-ретинол болон хувирч чаддаг. β-каротин ба ретинолыг провитамин гэдэг. Үүнээс хамгийн элбэг нэгдэл нь β-каротин бөгөөд задрахдаа 2 молекул А витаминыг үүсгэдэг. Гэвч орчин үед А витаминыг нийлэг аргаар гарган авдаг болжээ.

           
 Хими бүтэц: β-каротин нь ургамалд агуулагдаж ургамлын улаан-шар өнгийн нөсөөг үүсгэдэг. 40 нүүрстөрөгчийн атомаас тогтсон молекулдаа 4 метилбутадиены үлдэгдлээс тогтсон изопренойдын гинжтэй, энэ нь гол дундаа –СН=СН– гэсэн бүлгээр холбогдоно. А витамин химийн бүтцийн хувьд цагирагт ханаагүй спирт.
Цэвэр байдлаараа А витамин нь бүдэг шаравтар өнгөтэй талст бөгөөд 63-64˚С хайлна, усанд уусахгүй, харин тос, хлороформ, эфир, бензол, ацетон г.м органик уусгагчдад сайн уусдаг. А витамин нь хүний биед ретинол (спирт) ба ретинал (альдегид) зэрэг нэг нь нөгөөдөө шилжиж тус бүрдээ тодорхой үүрэг гүйцэтгэж байдаг (Зураг 1).
Жишээ нь, ретинал нь хүний биед ретины хүчил болон хувирч генийн транскрипцэд нөлөөлдөг. Цусны эргэлтэнд А витамины хэлбэрүүдээс хамгийн ихээр транс-ретиний хүчил оршдог бөгөөд биологийн гол ач холбогдолтой гэж үздэг. Транс хэлбэр нь элбэг тохиолддог төлөв бөгөөд А витамины биологийн идэвхийг үзүүлдэг гэж үздэг.
            А витамины солилцоо: Хүний биед А витамин дангаар ба нийлмэл эфир байдлаар орно. Нийлмэл эфир нь голдуу пальмитины, стеарины хүчилтэй холбогдсон байдаг. Нарийн гэдсэнд орж ирсэн нийлмэл эфир нь цөс болон цөсний хүчлүүдийн оролцоотойгоор шимэгддэг. Шимэгдэхдээ салстын гидролаза ферментээр задарч дан байдалтай болдог. Гаднаас орж ирсэн болон задарч дан байдалтай болсон ретинол нь дахиж гэдэсний ханын бичил салбангуудын дотор гадаргууд ретинолсинтетаза ферментээр өөр хоорондоо нэгдэж ретины нийлмэл эфир үүсгэдэг. Ийнхүү шинээр нийлэгжсэн ретины нийлмэл эфирийн 80% тунгалагт орж хиломикроноор, үлдсэн хэсэг нь липопротейдын хэсгүүдээр элэг рүү зөөвөрлөгддөг (Зураг 2).
Тунгалгийн шингэнд агуулагдаж байгаа нийт А витамины 90% ретинолын нийлмэл эфир, 3-6% альдегид, 4% спирт өчүүхэн бага хувь нь хүчил байдалтайгаар оршдог. Үүний хажуугаар А витамин шууд цусанд дан байдалтайгаар орж плазмын ретинол холбогч уурагтай (пРХУ) холбогдож элгэнд зөөвөрлөгддөг. Элэг А витаминыг хадгалах болон хувиргаж байдаг гол эрхтэн юм. Элгэнд транс-ретинол нь плазмын ретинол холбогч уураг (пРХУ) ба трансдиретинтэй (ТдР) холбогдож хэрэгцээтэй болсон захын эдэд, мөн эдүүдийн хооронд А витаминыг цусаар зөөвөрлөж тухайн шаардлагатай газарт аваачдаг. Хэрвээ пРХУ ба ТдР дутагдвал А витамин нь транс-ретинил нийлмэл эфир эсвэл β-каротин байдлаар хиломикроноор зөөвөрлөгдөн очиж липопротейн липаза (ЛПЛ) ферментээр идэвхтэй задарч хиломикроноос чөлөөлөгдөж байдаг. Липопротейн липаза задлагч фермент нь зарим эдүүдийн эсүүдэд болон элэгний  эсийн мембраны глюкофосфатидилинозитолтой (ГФИ) холбоотой байж цусны эргэлтэнд байгаа хиломикрон ба маш бага нягттай липопротейныг зөөвөрлөж ирсэн триглицеридийг гидролиз болгон задалж байдаг фермент юм.
Мөн цусанд плазмын ретинол холбогч уураг-трансдиретин- А витамин гэсэн 3 нэгдэл нь А витаминыг цусны урсгалаар зөөвөрлөж хэрэгцээтэй эдэд нь аваачдаг. А витамин элэгний эсэд нэвчих замаар нэвтрэн ордог. Цитозольд А витамин эсийн ретинол холбогч уурагтай (эРХУ) идэвхтэй холбогдож цитозолийн А витамины концентрац багасч тэнцвэртэй хэмжээнд байж байдаг. Хиломикроноос элэгний эсэд орсон транс-ретинол нийлмэл эфир нь ретинил нийлмэл эфир гидролаза (РНЭГ) ферментээр гидролизд орж чөлөөт А витаминыг үүсгэж байдаг. Харин элэгний эсэд А витамины концентрац ихэсвэл одлог эсэд диффузийн замаар нэвчин орж ацил-КоА-ретинол ацилтрансфераза (АРАТ) ба лецитин ретинол ацилтрансфераза (ЛРАТ) ферментийн нөлөөгөөр эргэн эфиржиж хуримтлагддаг. А витамин дутагдаж шаардлагатай болсон нөхцөлд одлог эсийн дотор өөхөн дусал байдлаар хадгалагдаж байгаа транс-ретинил нийлмэл эфир нь ретинил нийлмэл эфир гидролаза (РНЭГ) ферментийн нөлөөгөөр гидролизд орж чөлөөт А витамин үүсэж эргэж элэгний эсэд нэвтрэн ордог. Энэ нь дахин плазмын ретинол холбогч уурагтай (пРХУ) нэгдэн комплекс үүсгэж цус руу орж биологийн үүргээ гүйцэтгэдэг. Үүний зэрэгцээ элэгний эсэд А витамин цитохром Р450 (цР450) ферменттэй холбогдож ретинолын завсрын бүтээгдэхүүн хэлбэртэй болдог. А витамины зарим нь ретинал дегидрогеназа (РаДГ) ферментийн нөлөөгөөр исэлдэж 11-цис-ретинал хэлбэрт ордог.  11-цис-ретинал хүний нүдний торлог бүрхэвчийн эсэд чухал харааны циклийн гол бүтээгдэхүүн болж өгдөг. 11-цис-ретинал нь эсийн ретиналдегид-холбогч уурагтай (ЭРАХУ) холбогдсоны дараагаар ретинал дегидрогеназа (РДГ) ферментээр исэлдэж транс-ретины хүчил үүсгэдэг. Эсийн ретины хүчил холбогч уураг (ЭРХХУ) нь багассан тохиолдолд транс-ретины хүчил өвөрмөц цитохром-Р450 СҮР 26 (цитохром 450-ийн 26 бүлэг) ферментээр задарч задралын эцсийн бүтээгдэхүүн болж ялгардаг. Транс-ретины хүчлийн нэмэлт изомер нь цис-изоформ бөгөөд үүнийг физиологийн ач холбогдол ихтэй изомер гэдгийг тогтоосон. Плазмын ретинол холбогч уураг (пРХУ) цуснаас А витаминыг холбож эсэд зөөвөрлөх байдлаар плазм ба эсийн доторх А витамины тэнцвэрийг хангадаг. А витамин харааны эрхтэнд чухал шаардлагатай бөгөөд үр хөврөл ба насанд хүрсэн хүний эдийн нөхөн төлжилт ба ялгаран хөгжлийг зохицуулах үүрэгтэйгээс гадна дархлааны хэвийн үйл ажиллагааг хангаж байдаг. А витамин илүүдэх ба дутагдах нь үр хөврөлийн гажгийн томоохон шалтгаан болж байдаг. А витамины бодисын солилцооны эмгэгт шөнийн харалган, Витотын спот, ксерофтальми, эвэрлэгийн шарх, торлог бүрхэвчийн дистрофи, суулгалт өвчин ба улаан бурханд хэт мэдрэмтгий болох, ретинит пигментоза, псориаз, цочмог промиелит лейкеми г.м. өвчин үүсдэг байна.
            Транс-ретины хүчлийн тархинд үзүүлэх нөлөө: Ретины хүчил бол А витамины идэвхтэй хэлбэр бөгөөд генийн транскрипцид нөлөөлдөг липофил молекул юм. Ретины хүчил хоол хүнсээр хүний биед чөлөөтэй орж ирэх ба элгэнд бодисын солилцооны явцад үүсдэг. Ретины хүчил нь үйлчлэх эдийнхээ эсийн мембранаар хялбархан диффузээр нэвтрээд тухайн эсийн ретины хүчил холбогч уурагтай (ЭРХХУ) нэгдэж ретины хүчлийн рецептортой (РХР) холбогдож биологийн үүргээ гүйцэтгэдэг. Хэдийгээр биологийн идэвхтэй рецептор нь ретины хүчлийн рецептор (РХР) бөгөөд ретины хүчлээс гадна 9-цис-ретины хүчил изомер ч холбогдох чадвартай байдаг. Транс-ретины хүчил нь эдийн нөхөн төлжилт, ялгаран хөгжил, апоптоз зэрэг А витамины чухал үйлчилгээг генийн транскрипци ба экспрессийг зохицуулж генийн өвөрмөц промотор хэсэг болох ба сплайсинг хийхэд оролцож үзүүлдэг. Энэ процесс нь тархины эдэд их хэмжээгээр явагддаг. Ретины хүчлийн рецептор А-F гэсэн 6 хэсэгт хуваагддаг ба бүтэц болгон дараах хэсгүүдээс тогтдог (Зураг 3). Үүнд:

1. A- AF-1 хэсэг
2. B- амин төгсгөлөөрөө транскрипцийг идэвхжүүлдэг фактор-1 хэсэг;
3. С- цайрын зүү гэж нэрлэгддэг BDB( ДНХ холбогч хэсэг);
4. D-CoR (Hinge/Corepressor холбогч хэсэг),
5. Е- LBD, AF-2 лиганд холбогч/транскрипцийг идэвхжүүлэгч хэсэг
6. F- янз бүрийн карбоксил төгсгөл хэсэг. 

BDB нь ДНХ-ийн ретины хүчлийн хариу элементтэй (РХХЭ) холбогддог. Ретины хүчлийн хариу элемент нь AGG/TTCA дараалал давтагддаг 25 нуклеотидын зайтай ДНХ-ийн завсар юм. Ретины хүчлийн мэдрэлийн эсийн ялгаран хөгжил ба өсөлтийн дарангуйлах молекул механизм нь нууц байгаа ч дараах байдлаар нөлөөлж байгааг нотолжээ. Транс-ретины хүчлийн нөлөөгөөр арахидоны хүчил ба бусад завсрын бүтээгдэхүүнийг чөлөөлөгдөх нь маш чухал байгаа юм. Тархины эдэд арахидоны хүчил нь фосфолипаза-А2 ферментийн нөлөөгөөр мембраны бүрдэл болох фосфолипидээс үүсдэг. Фосфолипид нь мэдрэлийн мембраны маш том бүрэлдэхүүн хэсэг бөгөөд мэдрэлийн эсийн мембраны нэвчимтгий чанар, тогтвортой байдал, уян хатан чанарыг бий болгодог. Мэдрэлийн эсийн мембраны фосфолипид нь хоёрдогч дамжуулагчийг агуулж байдаг. Фосфолипаза-А2 ферментийн нөлөөгөөр арахидоны хүчил чөлөөлөгддөг ба энэ нь эсийн ялгаран хөгжил, өсөлтийг дарангуйлах бодисын солилцооны чухал бүтээгдэхүүн болох эйкосанойд (простогландин, лейкотриен ба тромбоксан) юм. Транс-ретины хүчил нь бас цитокиноор зохицуулагдах бөгөөд үрэвсэл ба дархлааны үйл явцыг хянаж байдаг. Тархины эдэд гэмтэл ба бодисын солилцооны эмгэгийн дараагаар фосфолипаза-А2 фермент идэвхжисний улмаас арахидоны хүчил ба цитокин үүсэж үрэвслийн үйл явцыг нөхцөлдүүлдэг. Гэхдээ энэ үйл явц нь фосфолипаза-А2 ферментийн дэд бүтэц, ферментийн хэмжээ, эсийн доторх байршил ба эсийн үйл ажиллагаанаас ихээхэн хамаардаг. Фосфолипаза-А2 ферментийн изоформ хэлбэрт шүүрлийн фосфолипаза-А2 (шФЛА2), эсийн фосфолипаза-А2 (эФЛА2), плазмогенд сонгомол фосфолипаза-А2 (псФЛА2), ба кальци хамааралт фосфолипаза-А2 (кхФЛА2) эдгээр нь тархины янз бүрийн хэсэгт байрлах астроцитын ретины хүчлийн рецептортой транс-ретины хүчил нэгдсэний үр дүнд үүсдэг.

Кальцийн ион нь эсийн фосфолипаза-А2 (эФЛА2) фосфоржих идэвхийг зохицуулдаг. Кальци энэ ферментийг фосфоржуулснаар фосфолипидын бүтцийг задлах идэвхтэй болдог. Ийнхүү эсийн доторх кальци нэмэгдсэнээр бөөмийн мембранаас эсийн фосфолипаза-А2 (эФЛА2) фермент нийлэгжиж эхэлдэг. Нийлэгжсэн  эсийн фосфолипаза-А2 (эФЛА2) фермент бөөмийн мембранаас эсийн цитоплазмд орж арахидоны хүчил үүсгэдэг. Үүссэн арахидоны хүчлээс циклоксигеназа-2 (ЦОГ2) ферментийн нөлөөгөөр простагландин –Н2 (ПГН2) үүсгэсний дараагаар нь простагландин-Е синтетаза (ПГЕс) ферментийн нөлөөгөөр простагландин-Е2 нийлэгждэг. Үүний зэрэгцээ 5-липоксигеназа ферментийн нөлөөгөөр лейкотриен-А4 үүсдэг. Үүссэн лейкотриен-А4 лейкотриен-С4 синтетаза ферментийн нөлөөгөөр лейкотриен-С4 болон хувирдаг. Чөлөөлөгдсөн простагландин-Е2 ба лейкотриен-С4 ферментүүд тархины эсийн ялгаран хөгжил ба өсөлтийг дарангуйлж хянаж байдаг.

Транс-ретины хүчил нь кальци хамааралт фосфолипаза-А2 (кхФЛА2) идэвхжүүлж бөөмийн мембраны ацилжих ба ацилгүйжих циклийг хянаж липидийн хэт исэлдэлтээс хамгаалж фосфолипидын бүтцийг хэвийн байлгаж Альцгеймерын өвчин, тархины тархмал хатуурал, шизофрени зэрэг эмгэг үүсэхээс сэргийлж байдаг. Мөн үүссэн арахидоны хүчил цитокины оролцоотойгоор эсийн хэвийн апоптозыг бий болгож тархины астроцит болон бусад эс хүчин зүйл нөлөөний улмаас мутацид орж хавдар үүсэх эрсдэлээс хамгаалдаг.

Транс-ретины хүчлийн улмаас үүссэн фосфолипаза-А2 ферментийн тогтолцооны зохицуулга алдагдсаны улмаас шизофрени ба Альцгеймерийн өвчин үүсдэг гэж үздэг байна.

            А витамин нүдний торлог бүрхэвчийн савханцар эсэд үзүүлэх нөлөө

А витамин нь харааны хөгжилд үр хөврөлийн үеэс нь эхлэн нөлөөлдөг. Хоол хүнсээр А витамин төрөл бүрийн бодисын солилцооны идэвхтэй хэлбэрээс гадна ретиноид бүтэцтэй төстэй А витамины аналоги байдлаар орж ирдэг. Ретины хүчил ба түүний изомер нь ретиноид бүтэцтэй төстэй бөгөөд энэ нь олон тооны эпитель эдийн эсийн ялгаран хөгжлийг хянаж метаплази болохоос урьдчилан сэргийлж байдаг. Зарим А витамины хэлбэрүүдийг сорвижих эмгэгийн эмчилгээнд ашигладаг (Зураг 4).

Родопсин бол гэрлийг шингээж төрөл бүрийн харах үйл ажиллагааг эхлүүлдэг нөсөөт уураг. Нүдний торлог бүрхэвчийн савханцрын дискт гетеротример G уургийн идэвхжлээр гэрлийн гинжин урвал өрнөж харах үйл явц эхэлдэг. Энэ гинжин урвал харааны цикл нь харааны дохио болон харааны төвд очдог. А витамин цусны ийлдсэнд плазмын ретинол холбогч уураг (пРХУ) ба трансдиретинтэй (ТдР) нэгдэж зөөвөрлөгддөг. Ингээд уусдаггүй А витаминыг эдүүдийн хооронд, ялангуяа элэгнээс захын эд рүү зөөвөрлөдөг. Нүдний торлог бүрхэвчинд зөөвөрлөгдөж ирсэн А витамин нь нүдний торлог бүрхэвчийн нөсөөт эпителд диффузийн замаар эсэд нэвтрэн эсийн ретинол холбогч уураг (эРХУ) болон транс-ретинил нийлмэл эфирийн нэгдлээсээ лецитин ретинол ацилтрансфераза (ЛРАТ) ферментийн нөлөөгөөр задардаг. Лецитин ретинол ацилтрансфераза бас нүдний торлог бүрхэвчийн нөсөөт эсийн өвөрмөц уураг-65кDa (RPE65) шаперон уургийг мембрантай нэгдсэн RPE65 (мRPE65) ба ууссан RPE65 (у RPE65) гэсэн 2 үндсэн хэсэг болгон задалдаг. Мембраны RPE65 уураг нь А витаминыг өвөрмөц байдлаар холбож ретинол дегидрогеназа (РДГ) ферментийн нөлөөгөөр 11-цис-ретинал изомерийг үүсгэдэг. 11-цис-ретинал эсийн ретинальдегид холбогч уурагтай (ЭРАХУ) холбогдож нүдний торлог бүрхэвчийн нөсөөт эпителийн цитозол руу орж фоторецепторын бүтээгдэхүүн болж эс хоорондын ретинол холбогч уурагтай (ЭХРХУ) холбогдож нүдний торлог бүрхэвчийн савханцар эсийн диск рүү зөөвөрлөгддөг.

Ингээд савханцар эсийн дискт байгаа родопсин гэрлийг мэдэрч гинжин урвалыг өрнүүлдэг. Нүдний торлог бүрхэвчинд урт нарийхан савханцар эс (бага гэрлийг мэдэрдэг) ба лонхонцор эсүүд (өнгөнд хариу урвал өгдөг) оршдог. Энэ эсүүдэд родопсин гэх нөсөөт уураг мембранд нь оршиж байдаг. Родопсин бол 11-цис-ретинал ковалент холбоогоор опсонинтой холбогдож хэлбэржсэн апопротейн юм. Гэрлийн нөлөөгөөр 11-цис-ретиналаас транс-ретинал болж молекулын конформаци өөрчлөгддөг. Ийнхүү олон төрлийн конформацийн өөрчлөлт нь гэрлийн нөлөөгөөр дараах байдлаар өөрчлөлтөнд ордог. Үүнд: родопсин (500нм)-----бато-родопсин (543нм)-----луми-родопсин (497нм)-----мета-родопсин-1 (480нм)-----мета-родопсин-2 (380нм) хэлбэрээр өөрчлөгддөг. Энэ родопсины өөрчлөлт тус бүрдээ  G уургийг тус бүрт нь идэвхжүүлж харааны дохиог дамжуулж байдаг.  Ийнхүү гэрлийн ямар долгион ирснээс хамаарч родопсин тодорхой конформацид шилжиж G уургийг идэвхжүүлэн тэр долгионд нь тохирсон Са²⁺ ион эсэд орж төдий хэмжээгээр үйлийн потенциал үүсгэдэг. Жишээ нь, улаан өнгө болох 380 нм урттай долгионыг родопсин мэдэрч мета-родопсин-2 (380нм) гэсэн байдлаар конформацид орж энэ хэмжээгээр Са²⁺ ион эсэд орж үйлийн потенциалыг үүсгэж харааны төвд очиж мэдээлдэг. Ингэсний үр дүнд тархинд энэ улаан өнгө шүү гэсэн мэдээлэл орж улаан өнгө гэж бид ялган таньдаг. Ингэж бид хүрээлэн буй орчноо хардаг. Гэтэл савханцар эсэд энэ нь харанхуй орчинд дасан зохицох хэлбэрээр идэвхтэй өрнөж шөнийн цагаар идэвхтэй хардаг. Гэтэл А витамины дутагдлын үед родопсин үүсэж төдийлөн чаддаггүй тул шөнийн цагаар дасан зохицох чадваргүй болж шөнийн харалган болдог. Ийнхүү тодорхой долгионы нөлөөгөөр родопсин тодорхой нэг конформацид орж G уургийг идэвхжүүлдэг. Идэвхжсэн G уураг нь гуанидин трифосфатын (ГТФ) нөлөөгөөр G-альфа (гуанин нуклеотид холбогч уураг) хэсэг идэвхжиж γ-хэсгээ дарангуйлж фосфодиэстераза (ФДЭ) ферментийг идэвхжүүлдэг. Фосфодиэстераза (ФДЭ) фермент нь гуанозин монофосфатыг (ГМФ) гидролизд оруулдаг.

Гуанозин монофосфат (ГМФ) гидролизд орж цагираг гуанозин монофосфат (цГМФ) үүсгэж цагираг гуанозин монофосфат-хамааралт сувгийг аллостерик механизмаар идэвхжүүлж Cа²⁺ ба Na⁺ ионы сувгийг нээснээр эсэд Cа²⁺  орж Na⁺ гадагшилж үйлийн потенциал үүсэж n.opticus-д сэрлийн босго үүсэж харах үйл ажиллагаа бий болдог. Гэрэлтүүлэг байхгүй үед α-хэсгээ γ хэсэг дарангуйлж G уураг идэвхждэггүй. Иймээс бид харанхуй орчинд харж чаддаггүй. Савханцар эс бага гэрлийн нөлөөгөөр ч циклин гуанозин монофосфат ба Cа²⁺-ыг их хэмжээгээр бий болгон эсийн мембраны циклин гуанозин монофосфат-хамааралт суваг, Na⁺/Cа²⁺ ионы шахуурга нээгдэж савханцар эсийн мембраныг деполяризаци болгодог. Cа²⁺ ион эсэд орсноор гуанилил циклаза идэвхжүүлэгч уураг (ГЦИУ) идэвхжиж гуанидин трифосфатаас (ГТФ) циклин гуанозин монофосфат үүсгэдэг. Энэ үүссэн циклин гуанозин монофосфат ээлжит үйл ажиллагаандаа ордог. Ийм байдлаар хүн орчин тойрноо харж мэдэрдэг аж. А витамин нүдэнд ийм байдлаар нөлөөлдөг.

Хоногийн тун:

1 хүртэлх насанд 0.5 мг ( 1600МЕ )

1-3 насанд 1мг ( 3300МЕ )

4-6 насанд 1мг ( 3300МЕ )

7-12 насанд 1.5мг ( 5000МЕ )

13-15 насанд 1.5 мг( 5000МЕ )

Харин насанд хүрсэн хүний хоногийн хэрэгцээ 0.75-1.5 мг ( 2500-5000 МЕ), жирэмсэн хөхүүл эхчүүд хоногт 4.5 мг.